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암 기능유전체학 실험실(Laboratory for Functional Genomics of Cancer)

실험실 소개 (Overview)

암은 체세포 돌연변이와 같은 유전자 이상에 의해 유발되는 질병으로, 주로 세포증식 및 세포주기에 관여하는 유전자의 이상이 세포증식에 있어서 조절능력의 상실을 초래할 때 세포의 비정상적 증식에 의해 유발된다. 암 연구에 있어 세계적 석학인 MIT의 로버트 와인버그 박사는 암(또는 암세포)을 다음의 6가지 전형적인 특징으로 정의하였다: (1) 증식신호의 지속적 유지, (2) 성장억제자들의 회피, (3) 세포사에 대한 저항, (4) 침윤과 전이의 활성화, (5) 신생혈관생성의 초래, (6) 영구적 증식의 가능화. 최근 들어 여기에 더해 다음의 4가지 특징을 추가로 제시하였다: (7) 세포 에너지대사의 비정상화, (8) 면역파괴의 회피, (9) 종양촉진유발 염증, (10) 유전체 불안정성과 돌연변이.

암은 질병으로서 암 연구의 궁극적 목적은 새로운 진단이나 치료법 개발이다. 하지만 이를 위해서는 위에 기술된 성질을 특징으로 하는 암에 대한 이해가 선행되어야만 한다. 암은 기본적으로 유전자의 이상으로 유발되는 질환이다. 따라서 암과 관련된 유전자의 구조(돌연변이), 발현, 기능에 대한 연구와 더 나아가 그러한 유전자들의 상호관계를 이해하는 것이 암 연구의 핵심이라고 할 수 있다. 우리 실험실은 ‘암 기능유전체학 실험실’로서 이와 같은 연구방향을 통해 우선 암을 이해하고 이를 기반으로 궁극적으로 암의 진단법이나 치료법을 개발하는 것을 목표로 하고 있다. 여기서 ‘기능유전체학’이란 분자생물학의 한 영역으로 유전체 또는 전사체 데이터를 토대로 유전자의 기능과 상관관계를 밝히는 학문을 일컫는다. 이러한 암 기능유전체학 연구를 통해 개발된 대표적 암 치료제로는 만성골수성백혈병의 BCR-ABL 융합단백질을 표적으로 하는 이메티닙, 비소세포 폐암의 EGFR 돌연변이를 표적으로 하는 얼로티닙, 같은 폐암의 EML4-ALK 융합단백질을 표적으로 하는 크리조티닙이 있다. 이러한 표적치료제는 이와 같은 연구에 있어 고무적인 성과이다. 현재 우리 연구실은 (예후가 매우 좋은 갑상선암을 제외하고) 한국인의 암 중 위암의 발생률이 가장 높고 뿐만 아니라 한국인의 위암 발생률이 세계에서 가장 높기 때문에 ‘한국인의 암’으로 잘 알려진 위암에 대해 중점적으로 연구하고 있다.

이를 위한 방법론으로, 우선 환자 종양조직의 DNA와 RNA를 이용하여 차세대시컨싱(NGS)과 마이크로어레이를 통해 유전자구조(또는 염기서열) 및 발현 등의 유전자 이상을 분석하여 특정 암의 진행에 중요하게 관여하리라 예상되는 유전자들을 후보로 선정한다. 이렇게 선정된 후보 유전자들을 유전자 클로닝하여 먼저 암 세포주에 발현시켜 특정 암의 진행에 있어서 그 기능과 가능성을 확인하고, 다음으로 마우스 모델(전임상 모델)에 적용하여 마찬가지로 확인한다. 최종적으로, 후보 유전자 또는 그 유전자의 신호경로가 표적유전자 또는 표적경로로서 임상에 활용이 가능한지를 평가한다.

Cancer is a disease that is caused by genetic alteration like somatic mutation, and it is often given rise to by unusual cell proliferation when alteration of genes that mainly participate in cell proliferation and cell cycle leads to loss of control ability in cell proliferation. The world’s greatest scholar in cancer research, Dr. Robert A. Weinberg at MIT defined cancer (or cancer cells) as the following 6 hallmarks: (1) Sustaining proliferative signaling; (2) Evading growth suppressors; (3) Resisting cell death; (4) Activating invasion and metastasis; (5) Inducing angiogenesis; (6) Enabling replicative immortality. Recently, he supplementally proposed the following 4 characteristics in addition to the 6 hallmarks: (7) Deregulating cellular energetics; (8) Avoiding immune destruction; (9) Tumor-promoting inflammation; (10) Genome instability and mutation.

As cancer is a disease, the ultimate goal of cancer research is the development of new diagnostic and therapeutic tools. However, to achieve the goal, first we should understand cancer that is characterized as the above features. Cancer is a disease that is basically induced by genetic alteration. Therefore, studies about structure (or mutation), expression and function of cancer-related genes and furthermore, understanding the relationship between the genes may be key points in cancer research. As our laboratory is ‘The Laboratory for Functional Genomics of Cancer’, we first want to understand cancer through the research direction and finally pursue the development of new diagnostic and therapeutic tools in cancer on the basis of those understandings. The above term, ‘functional genomics’ indicates a field of molecular biology where the function of certain genes and the relationship between the genes are studied by using genomic and transcriptomic data. Representative cancer drugs that were produced from the research of functional genomics of cancer are imatinib targeting BCR-ABL fusion proteins in chronic myeloid leukemia, erlotinib targeting EGFR mutations in non-small cell lung cancer and crizotinib targeting EML4-ALK fusion proteins in non-small cell lung cancer. These targeted drugs encourage us to research cancer like this. These days, we are focusing on research into gastric cancer that is well-known as ‘Korean cancer’ because gastric cancer is the most common cancer in Korea (with the exception of thyroid cancer that has a very good prognosis), and moreover the incidence rate of Korean gastric cancer is highest in the world.

As a methodology for that, first of all, candidate genes that are expected to significantly participate in the development of certain cancer are selected after analysis of genetic alterations including changes in gene structure (or sequence) and expression by using Next-Generation Sequencing (NGS) or microarray with DNA or RNA from human tumor tissues. After the candidate genes are cloned by molecular cloning and are introduced to cancer cell lines, function and participation of the genes in the development of certain cancer are identified and validated, respectively. And then, those genes are applied to mouse model (preclinical model) in the same way. Finally, whether the candidate genes or their signaling pathways can be applicable to clinical use as target genes or target pathways is evaluated.