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종양면역연구소

실험실 소개

키메릭 항원 수용체 T 세포(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)

면역조절 세포치료 중 키메릭 항원 수용체 T 세포(chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T)는 최근 임상적으로 활발한 연구가 진행되고 있다. 키메릭 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)는 암세포 표면에 발현하는 특징적인 항원을 인지하는 단클론항체의 scFv (single chain variable fragment) 염기서열을 기반으로 만들어진다. 따라서 이를 발현하는 T세포는 종양 항원과 특이적으로 결합하게 되어 종양 세포만을 제거할 수 있게 된다. CAR의 구조를 보면 종양 항원과 결합하는 수용체 부위, 수용체가 항원과 결합한 후 T 세포를 활성화시키는 공동 자극 인자(co-stimulatory domain), 그리고 이 두 부위를 연결하는 hinge로 이루어져 있다.

CAR-T 치료의 개요

CAR-T 치료는 건강한 사람 또는 암 환자의 혈액에서 T 세포를 추출한 뒤 바이러스 벡터를 이용하여 암 세포 특이적 키메릭 항원 수용체(Chimeric Antigen Receptor, CAR)를 발현하도록 한 뒤 환자에게 재투여하는 과정으로 진행된다. CAR-T를 이용한 환자의 치료과정을 간략하게 요약하면 아래와 같다.

① 환자의 혈액을 받아 단핵구를 분리한다.
② GMP인증을 받은 시설에서 T 세포를 활성화한다.
③ 활성화된 T 세포에 벡터를 이용하여 CAR 유전자를 전달한다.
④ CAR-T를 증폭 배양한다.
⑤ 환자의 림프구를 제거하기 위해 세포독성 항암제를 투여한다.
⑥ 준비된 CAR-T를 환자에게 투여한다.

CAR-T 치료의 현황

2017년 8월 노바티스(Novartis)의 CD19CAR-T 치료제인 킴리아(Kymriah, tisagenlecleucel-T)가 B 세포 급성 림프구성 백혈병(B-cell acute lymphoblastic leukemia, ALL)을 갖고 있는 25세 이하의 환자를 치료하는데 미국 FDA의 허가를 받았다. 이는 B 세포 급성 림프구성 백혈병 환자를 위한 최초의 개인 맞춤형 유전자 변형 T 세포 치료제이다. 63명의 B 세포 급성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 핵심적인 임상연구에서 킴리아의 완전관해율(complete remission rate)은 83%로 기존의 약물이나 항체 치료제보다 효과적이었다. 2017년 10월에는 길리어드가 인수한 카이트의 CD19CAR-T 치료제인 예스카타(Yescarta, axicabtagene ciloleucel)가 2차 이상의 치료를 받은 재발성 및 저항성 미만성 거대 B-세포 비호지킨 림프종의 치료제로 미국 FDA의 승인을 받았다.

항체 치료제나 세포독성 항암제는 주기적으로 주사해야하는 단점이 있는 반면에 CAR-T 치료는 1회 주사로 CAR-T의 효능이 약 1년 이상 유지되는 것으로 보고되고 있다. CAR-T는 종양 특이적인 항체를 바탕으로 제작된 수용체를 발현하여, 종양 항원에 특이적으로 작용할 수 있으며, 항원제시세포(antigen-presenting cell)의 도움 없이 또 MHC type과 무관하게 항원을 인지할 수 있어 기존의 T 세포 수용체 발현 T 세포(T cell receptor modified T cell; TCR-T)와 비교하여 임상 효과를 얻을 수 있는 투여 환자군이 현저히 증가하는 장점이 있다. 또한, CAR-T가 종양 세포 표면의 항원을 인지하면, T 세포를 활성화하는 보조 자극신호가 세포 내부의 신호 전달 경로를 자극하여서 CAR-T의 활성화와 증식을 유도한다. 따라서, CAR-T 치료는 단클론항체나 다른 종류의 면역조절 세포치료제와 비교하여 임상적인 항종양 효능을 현저히 높을 수 있다는 장점이 있다. CAR-T는 “living drug”으로 체내에서 오랜 기간 동안 생존하며 종양 세포를 살상할 수 있으므로, 기존의 항암화학요법이나 단클론항체와 비교하여 현저히 긴 효능을 나타낼 수도 있다.

간단한 유전자 재조합을 통해 종양 항원과 반응하는 CAR를 만들 수 있기 때문에 CAR-T는 다양한 암을 치료할 수 있는 무한한 잠재성을 갖고 있다. 게다가 더 안전하고 효과적인 플랫폼을 위한 활발한 연구가 진행되고 있다. CAR-T 치료제의 또 다른 장점은 환자 맞춤형 치료를 구체적으로 구현할 수 있다는 것이다. 환자 자신의 T 세포를 유전자 재조합을 통해 암세포를 공격하도록 T 세포의 기능을 재프로그램화하여 치료제를 만들기 때문이다. 향후 종양 치료에서 환자 개인 맞춤 치료는 암 치료의 주요한 방향이고 CAR-T 치료는 이를 충족시킬 수 있는 가장 이상적인 치료법이 될 것으로 예상된다.

고형암에서 CAR-T의 한계

고형암에는 백혈병이나 림프종과는 달리 CAR-T의 활성을 억제하는 면역억제 미세환경(immune-suppressive microenvironment)이 존재하며 신생혈관과 종양을 구성하는 섬유조직 때문에 CAR-T가 종양세포에 접근하기 어려운 경우도 많다. CAR-T가 종양으로 침투하더라도 종양의 미세환경에서 형성된 다양한 면역 억제 기작에 의해 T세포들이 제대로 역할을 하지 못하는 경우가 많다. 이러한 면역관용의 원인으로는 1) regulatory T cells (Tregs), myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) 와 tumor-associated macrophages(TAMs) 및 cancer-associated fibroblasts (CAFs) 같은 면역 억제 세포들, 2) PD-1, CTLA-4, LAG3, TIM3, BTLA 와 같이 T세포의 증식이나 기능을 억제하는 면역관문수용체, 3) adenosine A2AR, adenosine, IDO, arginase, transforming growth factor (TGF)-β 같은 T세포에 영향을 주는 신진대사물질들과 면역억제 사이토카인 등이 있다. 따라서, 고형암에서 CAR-T 치료효과를 높이기 위해서는 이러한 면역억제 미세환경을 극복할 수 있는 CAR-T의 개발이 필요하다.